Covid-19 : les inhibiteurs la sphingomyélinase acide associés au risque plus faible d’intubation ou de décès chez des patients hospitalisés

Une équipe de chercheurs et de médecins du service de psychiatrie et d’addictologie de l’hôpital Corentin-Celton AP-HP, d’Université Paris Cité et de l’Inserm, coordonnée par le Dr Nicolas Hoertel et le Pr Frédéric Limosin, a étudié l’association entre la prise de médicaments inhibant la sphingomyélinase acide (appelés FIASMA) et un risque d’intubation ou de décès plus bas chez les patients hospitalisés pour une forme sévère de COVID-19.

Cette étude observationnelle a été réalisée à partir de l’Entrepôt des Données de Santé de l’AP-HP qui collecte des données relatives aux patients hospitalisés dans les différents hôpitaux de l’AP-HP. Les résultats de l’étude, réalisée en collaboration avec des équipes de recherche des Universités de Duisburg-Essen, d’Erlangen-Nuremberg, de Washington (St Louis) et de Toulouse, indiquent une association significative entre la prise des médicaments inhibant la sphingomyélinase acide et une diminution du risque de décès ou d’intubation.

Ces résultats font suite à la publication de données in vitro [1,2] montrant que la sphingomyélinase acide (ASM), une enzyme présente dans les lysosomes des cellules, jouerait un rôle potentiellement central dans l’infection SARS-CoV-2, en favorisant l’entrée du virus dans les cellules via la création, après activation de cette enzyme par le virus, de plateformes membranaires de lipides complexes, appelés céramides, qui piégeraient et regrouperaient les récepteurs activés du virus ACE-2 à la surface des cellules. Or, plusieurs médicaments couramment utilisés pour un certain nombre de maladies, telles que la dépression, l’hypertension artérielle ou bien les troubles d’origine allergique, partagent la propriété d’inhiber la sphingomyélinase acide, et sont appelés médicaments ‘FIASMA’ (Functional Inhibitors of Sphingomyelinase Acid). Des données in vitro [1,2,3,4] et observationnelles [5, 6] suggèrent que ces médicaments FIASMA pourraient avoir un effet antiviral anti-SARS-CoV-2, en réduisant la quantité de céramides à la surface des cellules, freinant ainsi fortement l’entrée du virus dans celles-ci et sa capacité de s’y multiplier.

Parmi les 2 846 patients adultes hospitalisés pour une forme sévère de COVID-19 à l’AP-HP entre le 24 janvier et le 1^er mai 2020, correspondant au premier pic épidémique, et pour lesquels les données nécessaires étaient disponibles, 277 patients (9.7%) ont pris un médicament FIASMA dans les 24 heures suivant leur admission. Les médicaments FIASMA les plus fréquemment pris dans cette étude étaient l’amlodipine, la paroxétine, l’escitalopram, l’amiodarone, l’hydroxyzine, la sertraline, l’amitriptyline et la fluoxétine. Ces patients avaient un risque d’intubation ou de décès plus bas de 42% comparé à celui des patients qui n’avaient pas reçu un tel traitement (analyse multivariée : Hazard Ratio, 0.58; 95% CI, 0.46 to 0.72, p<0.001).

Les résultats de cette étude sont en faveur du rôle potentiel du système ASM / céramides dans la COVID-19 et incitent à ne pas interrompre les médicaments FIASMA en cas d’infection par le SARS-CoV-2.

Ces résultats encourageants nécessitent d’être confirmés par des essais randomisés comparatifs en double insu à grande échelle, en privilégiant les molécules FIASMA ayant un fort effet d’inhibition in vitro de l’ASM, présentant une bonne tolérance clinique et de faibles coûts, telles que la fluoxétine, la fluvoxamine, l’ambroxol, ou bien l’hydroxyzine. Plusieurs essais de phase 3 utilisant la fluvoxamine (un antidépresseur FIASMA) sont déjà en cours dans plusieurs pays (Etats-Unis, Canada, Afrique du Sud, Brésil, Croatie) suite aux résultats très encourageants d’une étude observationnelle [5], d’études précliniques [1,3,4] et de 2 études cliniques [7,8].

1. Carpinteiro, A. et al. Pharmacological inhibition of acid sphingomyelinase prevents uptake of SARS-CoV-2 by epithelial cells. Cell Rep. Med. 100142 (2020).
2. Carpinteiro, A. et al. Inhibition of acid sphingomyelinase by ambroxol prevents SARS-CoV-2 entry into epithelial cells. J. Biol. Chem. 100701 (2021). doi:10.1016/j.jbc.2021.100701
3. Schloer, S. et al. Targeting the endolysosomal host-SARS-CoV-2 interface by clinically licensed functional inhibitors of acid sphingomyelinase (FIASMA) including the antidepressant fluoxetine. Emerg. Microbes Infect. 9, 2245–2255 (2020).
4. Zimniak M. et al. The serotonin reuptake inhibitor Fluoxetine inhibits SARS-CoV-2 in human lung tissue. Sci Rep. 2021 Mar 15;11(1):5890.
5. Hoertel, N. et al. Association between antidepressant use and reduced risk of intubation or death in hospitalized patients with COVID-19: results from an observational study. Mol. Psychiatry (2021).doi:10.1038/s41380-021-01021-4
6. Diez-Quevedo C et al. Mental disorders, psychopharmacological treatments, and mortality in 2150 COVID-19 Spanish inpatients. Acta Psychiatr Scand. 2021 Jun;143(6):526-534.
7. Lenze, E. J. et al. Fluvoxamine vs Placebo and Clinical Deterioration in Outpatients With Symptomatic COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA 324, 2292–2300 (2020).
8. Seftel, D. & Boulware, D. R. Prospective Cohort of Fluvoxamine for Early Treatment of Coronavirus Disease 19. Open Forum Infect. Dis. 8, ofab050 (2021).

Références

Hoertel N et al. Association between FIASMAs and Reduced Risk of Intubation or Death in Individuals Hospitalized for Severe COVID-19: an observational multicenter study. Clinical Pharmacology & Therapeutics.

DOI: https://doi.org/10.1002/cpt.2317s