Mathilde Mignon étudie le cinéma à l’Institut Supérieur des Arts du Spectacle (INSAS, Bruxelles) et s’engage dans le cinéma documentaire dès son film de fin d’études, Sept Alphabets pour une seule mer.
Parallèlement à la réalisation de ses documentaires (Folles Mémoires d’un caillou, Une étoile et moi, Dehors, Femmes au charbon, La Terre et le temps...), elle fonde « Questions de Regard », un collectif d’artistes qui intervient en milieu scolaire et pénitentiaire.
Depuis plusieurs années, elle dirige des ateliers documentaires en hypokhâgne Lettres-Cinéma et à l’UFR Lettres, Art et Cinéma de Paris Diderot.

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