Intégrité de l’identité et réponse au stress

L’homéostasie est considérée comme la condition de fonctionnement optimale pour tout élément vivant, dans laquelle un état stationnaire est atteint avec une certaine constance de l’environnement immédiat. Cet état stationnaire est cependant constamment remis en question par des changements internes ou externes de l’environnement. La plupart des changements peuvent être considérés comme potentiellement nocifs et préjudiciables. Nous nous intéressons en particulier aux mécanismes de réponse qui préservent l’état d’équilibre dans des conditions «adverses».

Tubule testiculaire vide en forme de cœur

Marquage DAPI d’un tubule testiculaire d’un modèle murin d’infertilité masculine.

Challenges de résistance au stress

Le plus fréquent de ces challenges consiste en des lésions de l’ADN, traitées ensuite par une machinerie complexe assurant une réparation correcte des molécules d’acide nucléique. Cependant, au-delà de la stabilité du génome, une question clé que nous abordons est de savoir comment l’intégrité de l’épigénome est préservée pendant les dommages et la réparation de l’ADN, et si les mécanismes et les acteurs impliqués diffèrent selon le contexte de la chromatine (euchromatine versus hétérochromatine) et l’organisation nucléaire (compartiments). Nous explorons également les conséquences des atteintes à l’environnement au niveau de tout un organisme, en approfondissant le concept de cicatrices épigénétiques induites par le stress prénatal, notamment dans le cadre du développement cérébral. De nouveaux mécanismes qui expliquent comment les réponses au stress déclenchées par le stress prénatal protègent ou altèrent l’épigénome sont étudiés, révélant à la fois la robustesse et la vulnérabilité de la couche épigénétique d’information.
Les cellules et les organismes sont soumis à des facteurs de stress imprévus de nature externe (toxines environnementales, médicaments) ou interne (protéines cellulaires mal repliées sécrétées). Ces facteurs de stress peuvent remettre en cause l’intégrité cellulaire en ayant un impact direct sur la stabilité de l’ADN et de l’épigénome ou en altérant la fonction des récepteurs de surface cellulaire importants pour l’homéostasie cellulaire. Nous étudions les conséquences de facteurs de stress internes comme les peptides amyloïdes β et les protéines Tau qui sont sécrétées sous forme de protéines mal repliées au cours de maladies neurodégénératives et qui ont des effets dévastateurs sur l’intégrité cellulaire et la formation de la mémoire. L’impact sur les fonctions cellulaires sera notre objectif principal.
D’un point de vue philosophique, le maintien de l’identité et la réponse au stress ont été conçus à travers la notion de robustesse. Pour des raisons évolutives, les systèmes vivants sont robustes, à la fois en ce qui concerne les altérations environnementales et les mutations génétiques. Cette robustesse des systèmes vivants concerne le fonctionnement des organismes, y compris la réponse au stress, et leur développement, ce qui implique le concept de canalisation, c’est à dire la robustesse vis-à-vis des mutations génétiques. La réponse au stress est ainsi inclue dans une propriété hiérarchique multicouche de la robustesse de l’organisme, ce qui soulève deux questions évolutives, à savoir les causes de son évolution et son rôle dans l’évolution. Par conséquent, notre défi est d’inclure les résultats sur la réponse au stress dans une théorie générale de la robustesse qui prendrait en compte sa structure hiérarchique et sa double signification évolutive.

Signaux mécaniques et signalisation

Il a été démontré depuis longtemps que le contrôle de l’identité des cellules et des tissus est déclenché par les morphogènes et la voie de signalisation en aval. Cependant, l’accumulation de preuves expérimentales récentes a conduit à la reconnaissance que les propriétés mécaniques des tissus peuvent contrôler une variété de fonctions cellulaires, y compris le caractère « souche », la prolifération cellulaire et la mort cellulaire. Les propriétés physiques de l’environnement tissulaire apparaissent comme un régulateur clé de son maintien et de son intégrité. Dans cette optique, nous nous concentrons sur l’impact des voies de mécano-détection et de mécano-transduction sur les assemblages cellulaires. Cela peut s’appuyer sur des propriétés émergeant au niveau multicellulaire, associées aux propriétés physiques de l’environnement, à la position des cellules les unes par rapport aux autres et à la coexistence et à l’interaction complexe de plusieurs types de cellules dans l’espace et le temps. Les épithéliums adultes, par exemple, sont dans un équilibre dynamique constant de prolifération cellulaire, de migration, de différenciation et de mort cellulaire. Un tel processus d’homéostasie est très important car il est la clé du renouvellement fonctionnel des tissus et il maintient l’intégrité épithéliale. Une percée révolutionnaire dans le développement d’organoïdes in vitro à partir de cellules souches adultes isolées a été réalisée dans la dernière décennie. Comme autre exemple, le développement des cellules musculaires squelettiques implique une coordination étroite d’adhésion, de contraction et d’interaction avec leur environnement. Dans le cas de cellules mobiles et contractiles telles que les cellules musculaires, le couplage à divers substrats (c’est-à-dire mous ou rigides) peut contrôler les processus de fusion et donc la formation et la réparation musculaires.

Dans ce contexte, les forces, les interactions cellule-cellule et les changements physiques dans les micro-environnements peuvent moduler la transduction des signaux mécaniques à travers la membrane cellulaire et donc modifier les propriétés fusogènes des myoblastes primaires et des myofibres. Le développement rapide des techniques de micro / nano-ingénierie et des biomatériaux fonctionnels a permis aux biologistes et aux bio-ingénieurs de contrôler avec précision les aspects des micro-environnements cellulaires in vitro. Comment les indices des géométries tissulaires et des propriétés mécaniques de l’environnement peuvent contrôler le maintien de la tige et des identités cellulaires reste un problème pour comprendre l’homéostasie tissulaire. Il s’agit notamment de comprendre comment la dynamique et l’organisation des systèmes multicellulaires, ainsi que comment la prolifération et la différenciation des cellules souches ont un impact sur l’équilibre d’auto-renouvellement, et finalement sur la prolifération, la mort et l’extrusion des cellules. Nous nous concentrons sur la détection physique perçue par les complexes d’adhésion cellule-cellule qui peuvent se propager sur plusieurs cellules. Elle conduit à un réarrangement interne au niveau de la membrane cellulaire interne en même temps que des forces actives exercées par le cytosquelette d’actomyosine se propagent du cytoplasme au noyau. Des études récentes ont montré que divers facteurs de transcription, y compris YAP/β-caténine, peuvent faire la navette entre le cytoplasme et le noyau en réponse à la mécano-détection dans les monocouches cellulaires. Nous étudions l’interaction entre les contraintes mécaniques et les mécanismes moléculaires impliquant la dynamique de la chromatine, la localisation et l’expression des gènes et le transport nucléaire à travers les pores nucléaires pour comprendre l’homéostasie à l’échelle des tissus. La perception des signaux mécaniques, des échelles moléculaires aux échelles multicellulaires et à différentes échelles de temps, aura de fortes implications pour définir l’identité unicellulaire au sein d’une population.