Lauréats Prix de Thèse Chancellerie 2022 d’Université Paris Cité

Au cours des dernières décennies, la prévalence des pathologies allergiques a fortement augmenté. Plusieurs facteurs (héréditaires, environnementaux et comportementaux) peuvent influencer cette augmentation et notamment l’alimentation qui a largement évoluée ces dernières années (développement de laits infantiles, régime occidental, aliments ultra transformés, etc.). Son rôle dans les pathologies allergiques et respiratoires reste peu étudié, ou incertain comme c’est le cas pour l’allaitement maternel. Le régime méditerranéen riche notamment en antioxydants pourrait avoir des effets bénéfiques sur la santé respiratoire et les allergies au cours de l’enfance. De plus, l’alimentation est un facteur de risque environnemental pertinent car il est dit modifiable, c’est-à-dire qu’il est possible de mettre en place des interventions pour influencer ou modifier certaines pratiques alimentaires au sein d’une population.

Dans ce contexte, mes travaux de recherches en santé publique ont visé à explorer, pour la première fois dans la cohorte PARIS, les données d’alimentation du nourrisson et de l’enfant à 8 ans. Mes objectifs ont été (1) d’identifier et de caractériser des profils/groupes d’alimentation (du nourrisson et de l’enfant) et (2) d’étudier les liens avec la santé respiratoire/les allergies chez les enfants.

Mes travaux de thèse ont porté sur des données de grande qualité issues du suivi des 3840 enfants franciliens de la cohorte de naissances PARIS, étude épidémiologique prospective menée en population générale. Le suivi des enfants a eu lieu régulièrement grâce à des questionnaires et à des bilans de santé clinico-biologiques effectués dans des centres de référence en allergologie pédiatrique (Necker et Trousseau, AP-HP). À partir de ces données, j’ai dans un premier temps construit des profils d’alimentation précoce (1ère année de vie) grâce à une méthode statistique de regroupement non supervisée multidimensionnelle et longitudinale (analyse de cluster k-means longitudinale). Dans un second temps, des groupes d’alimentation à 8 ans ont également été construits grâce à la méthode k-means et j’ai calculé deux scores d’adhésion au régime méditerranéen à l’âge de 8 ans. J’ai ensuite étudié les associations entre ces profils d’alimentation et la morbidité allergique/respiratoire à l’aide de modèles de régression linéaire et logistique ajustés sur les facteurs de confusions potentiels.

Les principaux résultats de mes travaux de thèse montrent que l’alimentation des nourrissons et des enfants de la cohorte PARIS est associée à la santé respiratoire et aux allergies à 8 ans. Comparés aux enfants caractérisés par la prise de préparations infantiles standards, les enfants du profil « allaitement » tendaient à avoir un risque plus faible d’asthme. De plus, les enfants du profil « préparations infantiles partiellement hydrolysées avec un label hypoallergénique » avaient une augmentation du risque d’être sensibilisés à au moins un allergène, d’avoir une FeNO >20 ppb (marqueur d’inflammation bronchique) et une diminution des paramètres de la fonction respiratoire (VEMS, CVF) à 8 ans. S’agissant de l’alimentation durant l’enfance, une alimentation « plus saine » ou « plus diversifiée » ou une forte adhésion au régime méditerranéen à 8 ans était bénéfique pour la santé respiratoire, l’asthme et la sensibilisation allergénique.

Mes travaux contribuent à améliorer les connaissances sur les liens entre alimentation de l’enfant et santé respiratoire/allergies. Les résultats soutiennent les recommandations actuelles de santé publique privilégiant l’allaitement et une alimentation saine durant l’enfance, et apportent de nouvelles pistes pour prévenir les problèmes respiratoires et allergiques par l’alimentation. Mes résultats de recherche de thèse ont été présentés sous forme de communications orales et écrites dans des congrès internationaux et nationaux. Ils sont également publiés sous forme d’articles originaux dans des revues internationales de rang A, Allergy, Pediatric Allergy and Immunology, et un troisième est en cours de révision.

En conclusion, mes travaux de recherche en épidémiologie environnementale ont apporté de nouvelles connaissances et ont fait progresser la science sur un sujet d’intérêt majeur pour la santé publique. Dans mon manuscrit de thèse, j’ai pris plaisir à développer attentivement une partie montrant l’intérêt en santé publique de mes travaux de thèse et à analyser leurs potentielles retombées en termes d’aide à la prise de décision. En effet, les recherches menées dans le cadre de mon projet doctoral peuvent orienter les décideurs vers diverses actions à mettre en œuvre afin d’améliorer l’état de santé des populations au regard des pathologies respiratoires et allergiques pédiatriques, notamment via l’alimentation. De plus, ces travaux de thèse montrent que pour informer le grand public des recommandations de santé publique, le rôle des professionnels de santé est primordial. Les pharmaciens d’officine sont un élément clé du système de santé français. Grâce à leur expertise et à la relation de confiance soignant/soigné et de proximité qu’ils entretiennent avec les patients, ils sont des acteurs de choix pour diffuser les messages de prévention clés (ex : informations sur l’allaitement, conseils sur le choix des préparations pour nourrissons, etc.).

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Sa recherche est principalement dirigée sur la prédisposition génétique et immunologique aux infections virales sévères, notamment les causes et conséquences des auto-anticorps anti-interférons de type I. Au cours de son master 2 puis de sa thèse, il a étudié la variabilité clinique inter-individuelle au cours d’une infection virale. Dans l’équipe de Jean-Laurent Casanova, il a travaillé sur plusieurs variants dans le gène IFNAR1 conférant une prédisposition à faire des infections virales particulièrement sévères, notamment l’encéphalite herpétique, les réactions sévères au vaccin vivant de la fièvre jaune et les pneumopathies à COVID-19 sévère. Ceci démontre que des formes sévères de COVID-19 pouvaient être dues à un défaut de réponse de la voie de l’interféron de type I. Cette découverte a conduits à tester l’hypothèse selon laquelle une pneumonie COVID-19 grave pourrait résulter d’une atteinte de l’immunité dépendante des IFN de type I, mais résultant d’autres causes chez les patients n’ayant pas ces défauts génétiques, selon l’hypothèse que la neutralisation des auto-Ac contre l’IFN de type I agirait comme une phénocopie auto-immune des défauts génétiques de l’immunité liée à l’IFN de type I et pourrait donc être à l’origine d’un COVID-19 potentiellement mortel. Son travail, et celui de nombreux autres collègues et collaborateurs a montré que les auto-Ac neutralisant les IFNs de type I précèdent l’infection à SARS-CoV-2 et les autres infections virales, augmentent de façon importante après 70 ans, et expliquent au moins 20% des formes sévères de COVID-19 chez les individus de plus de 80 ans et environ 20% des formes fatales à tout âge. Il semble assez ironique que les formes sévères de COVID-19 puissent résulter d’une attaque auto-immune et adaptative contre l’immunité intrinsèque et innée. Au total, ces découvertes ont permis de démontrer que les IFNs de type I sont essentiels dans la lutte anti-SARS-CoV-2 et qu’un défaut (génétique ou auto-immun) prédispose à faire une forme sévère. Les implications diagnostiques et thérapeutiques sont immédiates et importantes pour les patients.

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     La rupture de tolérance immunitaire est à l’origine des phénomènes d’auto-immunité, du rejet de greffe d’organe et de la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) dans le cadre d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Une telle greffe représente une thérapie curative essentielle pour de nombreuses pathologies hématologiques acquises et congénitales. Toutefois, atteindre un état de tolérance après un tel traitement reste un défi majeur pour les cliniciens afin d’éviter l’effet dévastateur de la GvHD. Suite à une allogreffe de CSH, certains patients développeront un état de tolérance immunitaire sous aucune immunosuppression, une condition clinique nommée tolérance opérationnelle. Ces receveurs ont un système immunitaire pleinement fonctionnel, capable de prévenir les rechutes hématologiques et de contrôler les infections. Les mécanismes biologiques sous-jacents à cet état impliquent probablement à la fois des mécanismes centraux et périphériques, mais ces derniers restent encore mal compris, empêchant le développement de thérapies ciblées. La réponse immunitaire étant un processus hautement dynamique résultant d’interactions complexes entre les cellules immunitaires et leur microenvironnement, nous avons émis l’hypothèse que la tolérance opérationnelle émerge d’une adaptation du système immunitaire dans sa globalité après la greffe.

            Au sein de deux cohortes indépendantes de patients ayant bénéficié d’une allogreffe de CSH à partir d’un donneur HLA-identique apparenté, nous avons collecté des échantillons de sang chez les receveurs 1 à 2 ans après la transplantation ainsi que chez leurs donneurs avant la collection de CSH. Nous avons étudié via des outils mutiomiques leurs profils phénotypiques immunitaires, transcriptomiques et métabolomiques avant de mettre en œuvre une analyse intégrative des données incluant les variables cliniques.

            Ces analyses intégratives ont révélé un rôle central de l’ectoenzyme CD38 corrélée à l’activation du système complément et des plaquettes, dans la réponse allo-immune persistante chez les patients non tolérants (avec GvHD sous immunosuppresseurs). En parallèle, les patients tolérants présentaient des stéroïdes androgèniques plus élevés, associés à un réseau immunitaire caractérisé par des CD8 + naïfs et des lymphocytes T doubles négatifs avec un profil transcriptomique impliquant le catabolisme des nucléotides par NT5E / CD73. Les fonctions opposées des ectoenzymes CD38 et CD73 dans la signalisation des purines et la régulation immunitaire pourraient expliquer la balance entre un état non tolérant et un état tolérant après l’allogreffe de CSH. La production d’adénosine liée au CD73 semble être un élément régulateur clé de la tolérance opérationnelle. Bien que ces découvertes doivent être confirmées par des analyses fonctionnelles, cette étude ouvre de nouvelles portes dans la compréhension de la tolérance immunitaire après l’allogreffe de CSH avec des cibles thérapeutiques potentielles qui pourraient améliorer les résultats en clinique des patients non tolérants.

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Les anticorps produits lors d’une infection virale ont de nombreuses fonctions. Ils se fixent aux virions et empêchent l’infection des cellules cibles, un processus nommé neutralisation. Ils peuvent également se lier aux particules virales ou aux cellules infectées et recruter d’autres effecteurs immunitaires, comme le complément ou les cellules Natural Killer (NK). Dans cette thèse, nous avons caractérisé les activités antivirales des anticorps induits lors d’une infection par le VIH-1 ou par le SARS-CoV-2.

Certains patients infectés par le VIH-1 développent des anticorps efficaces contre la majorité des souches virales circulantes. Ces anticorps sont dénommés anticorps neutralisants à large spectre, ou bNAbs (broadly neutralizing antibodies). La plupart des stratégies vaccinales visent à induire la production de ces bNAbs. Ils sont également des candidats de choix pour des approches thérapeutiques innovantes. Leur large spectre de neutralisation ainsi que leur capacité à induire la lyse des cellules infectées après activation des cellules NK ont été largement caractérisés. Dans ce travail de thèse, nous avons caractérisé deux nouvelles activités antivirales des bNAbs. Dans une première étude, nous avons démontré que les bNAbs sont capables d’activer le complément à la surface de lymphocytes T CD4 infectés par le VIH-1. Cette activation est sous-optimale et ne permet pas la lyse des cellules infectées. La mort cellulaire dépendante du complément est inhibée par la protéine régulatrice CD59 et par les protéines virales accessoires Vpu et Nef. Malgré cette absence de lyse rapide des cellules infectées, l’activation du complément semble diminuer leur survie à long terme. Dans une seconde étude, nous avons démontré que les bNAbs empêchent la libération des particules virales depuis des cellules infectées par le VIH-1. Les bNAbs forment à la surface des cellules infectées de larges complexes immuns de virions. Cette activité requiert la bivalence des bNAbs et n’est observée qu’avec les anticorps les plus puissants.

Nous nous sommes également intéressés à la réponse humorale déclenchée lors d’une infection par le SARS-CoV-2. Nous avons montré que les anticorps de patients infectés par le SARS-CoV-2 déclenchent une activation sous-optimale du complément à la surface des cellules infectées n’aboutissant pas à la mort cellulaire. En revanche, les anticorps anti-SARS-CoV-2 peuvent induire la mort des cellules infectées en recrutant les cellules NK. Enfin, nous avons comparé la fonctionnalité des anticorps générés lors d’une infection symptomatique ou asymptomatique par le SARS-CoV-2, ce dernier cas concernant près de la moitié des individus infectés. Dans les deux cas, la réponse humorale générée est polyfonctionnelle et capable à la fois de neutraliser le virus et de cibler les cellules infectées en activant le complément ou les cellules NK. Les patients symptomatiques ont des niveaux d’anticorps légèrement plus élevés, et en conséquence une réponse humorale légèrement plus fonctionnelle.

Ces résultats démontrent que les activités des anticorps anti-VIH-1 et anti-SARS-CoV-2 ne se limitent pas à la neutralisation. Plusieurs fonctions, chacune agissant de manière différente sur les cellules infectées et les particules virales, participent à l’activité antivirale des anticorps. Comprendre leurs interactions permettra de déterminer les modes d’actions des anticorps thérapeutiques et vaccinaux et d’optimiser leur utilisation ou leur induction.

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L’ordinateur quantique nourrit de nombreux espoirs, mais de l’incertitude réside quant à ses applications. Dans cette thèse, nous voulons savoir si les algorithmes quantiques peuvent être utilisés pour l’apprentissage automatique. Nous montrons que des liens existent entre les deux concepts, à travers l’algèbre linéaire qui décrit autant les états quantiques que les outils d’apprentissage. Avec l’analyse de la complexité et les simulations numériques, nous prouvons que nos algorithmes quantiques sont plus rapides que leur version classique, malgré leur nature aléatoire. Nos algorithmes incluent les produits matriciels, l’estimation de distances, la décomposition de graphes, l’apprentissage non supervisé (k-means, spectral clustering), mais aussi les réseaux de neurones artificiels grâce au produit de convolution quantique pour images et une nouvelle méthode de tomographie. Enfin, un circuit pour réseaux neuronaux orthogonaux adapté aux premiers ordinateurs quantiques a été expérimenté.

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Les techniques chinoises occupèrent une place singulière dans la pensée politique, économique et savante du XVIIIe siècle en France. Un ensemble de facteurs convergents en Chine et en Europe (religieux, commerciaux, savants, politiques) contribuèrent à faire de l’empire des Ming et surtout des Qing un modèle d’expertise en matière de techniques dans un champ élargi de savoir-faire. Le royaume de France, en raison du rôle stratégique qu’occupa la mission jésuite de Pékin tout au long du XVIII^e siècle et des liens tissés entre État, science et entreprise depuis Colbert, fut aux avant-postes de circulations majeures d’informations sur les techniques chinoises. La thèse montre ainsi qu’en France l’expertise chinoise fut mobilisée par le biais d’enquêtes commandées à des acteurs implantés dans l’Empire chinois en vue de perfectionner les techniques manufacturières et artisanales européennes et servir de contrepoint aux voies de développement privilégiées par les administrateurs durant la première industrialisation.

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Ma thèse, intitulée « L’art combinatoire comme art d’inventer chez Leibniz entre 1672 et 1680 », porte sur le rôle architectonique de la combinatoire au sein des méthodes de découvertes en mathématiques chez le philosophe allemand, principalement durant la période 1672-1680. La combinatoire tient une place particulièrement importante dans l’œuvre de Leibniz, mais son statut est ambigu et pose de sérieuses difficultés. En effet, suivant le contexte, la combinatoire peut désigner aussi bien une méthode d’investigation, un domaine de connaissances, un principe métaphysique ou un outil de calcul. Mettre de l’ordre dans ces différentes acceptions au travers de l’immense corpus leibnizien constitue un chantier considérable, dont ce travail examine un aspect qui avait été négligé jusqu’alors. Pour Leibinz, il y a un rapport étroit entre la combinatoire et l’art d’inventer, c’est-à-dire les méthodes pour découvrir de nouvelles connaissances.

Le discours théorique et programmatique que tient le philosophe sur cette imbrication ont poussé les commentateurs, en particulier le logicien Louis Couturat à porter l’attention sur son projet de « caractéristique universelle », autour de laquelle il développe plusieurs ébauches de systèmes logiques et épistémologiques dans les années 1677-1682. Ces observateurs se sont appuyés sur ce corpus pour soutenir l’hypothèse d’un édifice leibnizien unifié au sein duquel la combinatoire est assimilée à un système logique. Les principaux écueils auxquels mène cette interprétation sont d’ordre méthodologique et historiographique. 

Tout d’abord, l’idée d’un système philosophique cohérent et homogène chez Leibniz est largement rejetée par la majorité de la communauté scientifique actuelle. Rétablir l’exigence historique, ce qui fut notamment permis par la forte croissance du matériel édité disponible, constitue donc une première étape, à laquelle s’est ajoutée une seconde : élargir et diversifier la conception de la combinatoire afin qu’elle s’accorde à la réalité pratique que recouvre ce terme au sein de l’immense corpus. 
Mon travail de thèse a permis de mettre en évidence trois acceptions principales de la combinatoire qui permettent de mieux comprendre son évolution dynamique et de dresser un premier paysage de son parcours durant la période à laquelle j’ai restreint mon étude. Je qualifie la première acception de méthodologique. Dans ce sens, la combinatoire est un synonyme de la synthèse et désigne toute méthode de découverte qui consiste à adjoindre des éléments extérieurs aux donnés afin de trouver de nouvelles choses. La seconde acception correspond à ce que Leibniz nomme la science des formes et des formules, du semblable et du dissemblable. Je l’appelle la combinatoire épistémologique, puisqu’il s’agit d’un domaine du savoir à part entière. Pour finir, la troisième acception désigne la combinatoire dans son sens actuel au sein de mathématiques, à savoir principalement une science du dénombrement. 

L’aspect purement mathématique a été traité par l’historien des mathématiques Eberhard Knobloch, qui a repéré, commenté et édité la majeure partie des travaux en combinatoire stricto sensu chez Leibniz. Si l’on adjoint à ce corpus de combinatoire stricto-sensu, publié en 1976, celui qu’il a publié en 1980 sur la théorie des déterminants, on obtient en réalité un ensemble de texte propre à éclairer une partie conséquente de l’évolution de l’acception épistémologique. De plus, l’étude des premiers travaux de Leibniz en algèbre, durant son séjour parisien, est nécessaire afin de saisir la manière dont la combinatoire épistémologique s’est cristallisée autour de la notion de forme.

Cependant j’ai fait le choix de laisser cette entreprise pour plus tard afin de consacrer l’essentiel de mon travail de thèse à la description de la première acception de la combinatoire chez Leibniz, à savoir la combinatoire méthodologique. En effet, j’ai découvert qu’en laissant la focale sur la sciences de formes et sur les questions de caractéristique, on est conduit à manquer la première occasion du mariage de la combinatoire et des mathématiques, à savoir la pratique des tables numériques.
Les tables et les diagrammes et la place qu’ils ont au sein de la pratique mathématique est un sujet auquel Leibniz a beaucoup réfléchi. Cependant, sur ce sujet comme sur d’autres, la position de philosophe évolue au cours de sa vie : les diagrammes sont-ils des outils qui servent seulement l’ars inveniendi ou bien peuvent-ils être au services de l’ars judicandi ? Les diagrammes sont-ils des représentations en relation avec notre imagination, ou bien des caractères qui parlent à notre entendement ? L’étude de la pratique concrète des tables au sein des manuscrits mathématiques de Leibniz permet de fournir un éclairage nouveaux à ces questions.

Mais cette étude demande de faire appel à des méthodes génétiques qui sont relativement jeunes au sein des études leibniziennes. La génétique des figures diagrammatiques est d’ailleurs un domaine de recherche récent, même au dehors du monde leibnizien. Ainsi, j’ai pu apporter un nouvel éclairage sur les discours plus matures du philosophe au sein desquels il affirme que la synthèse est une partir nécessaire de l’art d’inventer. Cette aspect synthétique des méthodes de découvertes n’est pas seulement le fruit d’une opération mentale mais également le produit d’une pratique, à laquelle les très nombreux brouillons mathématiques de Leibniz nous donne accès. En menant un étude génétique de ces procédures et en les inscrivant dans leur matérialité archivistique, j’ai pu également mener une réflexion sur le rôle de l’expérience dans la pratique des mathématiques.

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