Les maladies de l’immunité innée regroupent un grand nombre de maladies génétiques rares entrainant une dysfonction des cellules immunitaires. Leur étude contribue à mieux comprendre le système immunitaire. La maladie inflammatoire liée aux mutations du gène JAK1 est une maladie génétique de l’immunité innée très rare. Les patients présentent au premier plan une maladie de peau proche d’une dermatite atopique ou d’un eczéma sévère et de la diarrhée. Alors que seuls 5 cas avaient été décrits à ce jour, le Pr Sophie Georgin-Lavialle a identifié une famille française dont une dizaine de membres sur 4 générations étaient atteints par cette maladie ; leur errance diagnostique avait donc duré parfois jusqu’à 80 ans ! 
L’étude des patients a permis de considérablement étendre le tableau de la maladie, avec l’identification de nouveaux éléments comme la présence de tumeurs calcifiées des séreuses et des taux extrêmement élevés d’histamine dans le sang.
En collaboration avec le Dr Mathieu Rodero, et le Dr Fayand du Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques , ils ont montré que lorsque l’on stimule les cellules des patients avec un signal de danger, on observe une activation atypique, dite biaisée. Du fait de la présence d’une mutation de JAK1, six patients adultes ont bénéficié d’un traitement oral par inhibiteurs de JAK1, ce qui a permis de largement contrôler la maladie.
Un effet spectaculaire a été observé sur la peau qui était extrêmement sèche et grattait les patients, les empêchant même de dormir. De façon surprenante, la réponse clinique était meilleure lorsque les patients recevaient un inhibiteur de JAK1 et JAK2 qu’avec un inhibiteur spécifique de JAK1. Ceci suggère que l’activation biaisée des cellules immunitaires des patients pourrait être due à une communication inappropriée entre les protéines JAK1 et JAK2. Ce travail qui a pris plusieurs années constitue une avancée majeure pour les patients avec mutation dans JAK1. En effet, la meilleure connaissance des manifestations cliniques et l’intérêt du dosage sanguin de l’histamine va permettre de réduire l’errance diagnostique de ces patients, qui parfois dépasse plusieurs décennies et ainsi débuter plus rapidement un traitement adapté.
Ce travail pourra contribuer à proposer à ces patients des inhibiteurs bivalents de JAK1 et JAK2. Finalement cette étude indique que les dérégulations de JAK1 peuvent entrainer des poussées de dermatite atopique et d’eczema. L’eczéma est un problème important de santé publique touchant plus de 2.5 millions de personne en France, dont 100 000 formes sévères. La poursuite de nos travaux devrait permettre de mieux comprendre le rôle de JAK1 dans les formes plus communes d’eczéma et d’identifier les patients à qui proposer un inhibiteur de JAK.
Des consultations dédiées sont proposées aux patients au sein de centre de référence des maladies autoinflammatoires de l’hôpital Tenon auprès du Pr Georgin-Lavialle en médecine interne et du Pr Angèle Soria en dermato-allergologie.
Tutelles :Université Paris Cité, Sorbonne Université, INSERM, AP-HP ; CNRS