SARS-CoV-2 : les céramides comme biomarqueurs de sévérité et cible thérapeutique

Des équipes du service de psychiatrie et d’addictologie de l’hôpital Corentin-Celton AP-HP, d’Université Paris Cité et de l’Inserm, en collaboration avec l’Université d’Erlangen-Nuremberg et l’Université de Duisburg-Essen, coordonnés par le Dr Nicolas Hoertel, le Pr Jo hannes Kornhuber et le Pr Erich Gulbins, ont publié une synthèse des résultats de la littérature internationale sur le rôle central que les « céramides », une classe de lipides, pourraient jouer dans l’infection par le SARS-CoV-2.

Les résultats de données in vitro^{[1, 2]} indiquent qu’une enzyme présente dans les lysosomes des cellules, la sphingomyélinase acide (ASM), est activée par le virus lors de sa fixation à son récepteur cellulaire ACE-2, induisant la synthèse d’une classe spécifique de lipides, les « céramides », dans la membrane des cellules. Ces études^{[1, 2]} démontrent que ces céramides servent de porte d’entrée au virus pour infecter les cellules. Ces études^{[1, 2]} démontrent que ces céramides servent de porte d’entrée au virus pour infecter les cellules.

En effet, la diminution de la quantité de céramides par des inhibiteurs fonctionnels de l’ASM (appelés FIASMA, comprenant notamment certains antidépresseurs tels que la fluoxétine ou bien la fluvoxamine) ou bien l’utilisation d’anticorps anti-céramides permettent de réduire fortement l’infection in vitro selon ces mêmes études^[1-2].

En outre, des données cliniques^{[3, 4]} indiquent que des taux plasmatiques élevés de céramides sont significativement et fortement associés à la gravité clinique de l’infection et à la sévérité de l’inflammation chez des patients atteints de Covid-19.

Enfin, des études précliniques^{[1, 2, 5, 6]}, observationnelles^[7-9] et trois essais cliniques^[10-12], dont deux essais randomisés versus placebo^{[10, 12]}, concluent à une efficacité potentiellement forte de la fluvoxamine et de la fluoxétine contre la Covid-19. Plusieurs essais cliniques utilisant la fluvoxamine ou bien à fluoxétine, nécessaires pour confirmer ces résultats très encourageants, sont en cours dans plusieurs pays (Etats-Unis, Canada, Afrique du Sud, Brésil et Croatie).

Cette publication conclut que l’activité de l’enzyme ASM et les taux plasmatiques de céramides pourraient permettre une meilleure compréhension de cette infection et de ses facteurs de risque de mauvais pronostic, ainsi que des effets antiviraux, anti-inflammatoires et cliniques observés avec les médicaments inhibiteurs fonctionnels de l’ASM, et notamment la fluoxétine et la fluvoxamine.

Références

The acid sphingomyelinase/ceramide system in COVID-19. Molecular Psychiatry. 2021. Kornhuber J, Hoertel N, Gulbins E

DOI : https://doi.org/10.1038/s41380-021-01309-5

1. Carpinteiro, A. et al. Pharmacological inhibition of acid sphingomyelinase prevents uptake of SARS-CoV-2 by epithelial cells. Cell Rep. Med. 100142 (2020).
2. Carpinteiro, A. et al. Inhibition of acid sphingomyelinase by ambroxol prevents SARS-CoV-2 entry into epithelial cells. J. Biol. Chem. 100701 (2021). doi:10.1016/j.jbc.2021.100701
3. Marín-Corral J, Rodríguez-Morató J, Gomez-Gomez A, Pascual-Guardia S, Muñoz-Bermúdez R, Salazar-Degracia A, et al. Metabolic signatures associated with severity in hospitalized COVID-19 patients. Int J Mol Sci. 2021;22:4794.
4. Khodadoust, M. Ceramide levels and COVID-19 respiratory distress, a causal relationship. Research Square. 2021. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-443020/v3.
5. Schloer, S. et al. Targeting the endolysosomal host-SARS-CoV-2 interface by clinically licensed functional inhibitors of acid sphingomyelinase (FIASMA) including the antidepressant fluoxetine. Emerg. Microbes Infect. 9, 2245–2255 (2020).
6. Zimniak M. et al. The serotonin reuptake inhibitor Fluoxetine inhibits SARS-CoV-2 in human lung tissue. Sci Rep. 2021 Mar 15;11(1):5890.
7. Hoertel, N. et al. Association between antidepressant use and reduced risk of intubation or death in hospitalized patients with COVID-19: results from an observational study. Mol. Psychiatry (2021).doi:10.1038/s41380-021-01021-4
8. Diez-Quevedo C et al. Mental disorders, psychopharmacological treatments, and mortality in 2150 COVID-19 Spanish inpatients. Acta Psychiatr Scand. 2021 Jun;143(6):526-534.
9. Hoertel, N. et al. Association between FIASMAs and reduced risk of intubation or death in individuals hospitalized for severe COVID-19: an observational multicenter study. Clin Pharmacol Ther. 2021. https://doi.org/10.1002/cpt.2317.
10. Lenze, E. J. et al. Fluvoxamine vs Placebo and Clinical Deterioration in Outpatients With Symptomatic COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA 324, 2292–2300 (2020).
11. Seftel, D. & Boulware, D. R. Prospective Cohort of Fluvoxamine for Early Treatment of Coronavirus Disease 19. Open Forum Infect. Dis. 8, ofab050 (2021).
12. Reis, G., et al. Effect of Early Treatment with Fluvoxamine on Risk of Emergency Care and Hospitalization Among Patients with COVID-19: The TOGETHER Randomized Platform Clinical Trial. medRxiv. 2021; https://doi.org/10.1101/2021.08.19.21262323.