Pourquoi la réponse individuelle à l’infection par le virus SARS-CoV2 varie-t-elle autant d’une personne à l’autre ?  Des équipes de recherche internationales d’Université de Paris, de l’Inserm et de l’AP-HP, au sein de l’Institut Imagine, et de l’Université Rockefeller et du Howard Hughes Medical Institute à New York ont pour la première fois répondu à cette question. Cette découverte a été classée parmi les 10 avancées majeures de 2020 selon la prestigieuse revue Nature.

Université de Paris leur adresse toutes ses félicitations.

« Qu’il s’agisse de variants génétiques qui diminuent la production d’IFN de type I pendant l’infection ou d’anticorps qui les neutralisent, ces déficits précèdent l’infection par le virus et expliquent la maladie grave. Ces deux publications majeures mettent donc en évidence le rôle crucial des IFN de type I dans la réponse immunitaire contre le SARS-CoV2 », concluent Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel.

L’équipe franco-américaine, dirigée conjointement par Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel*, a identifié les premières causes génétiques et immunologiques expliquant 15% des forme graves de Covid-19. Les malades ont un point commun : un défaut d’activité des interférons de type I, molécules du système immunitaire qui ont normalement une puissante activité antivirale. Ces découvertes permettraient de dépister les personnes à risque de développer une forme grave, et de mieux soigner ce groupe de patients. Les résultats de ces travaux ont été publiés dans la revue Science.

Dès le début de pandémie de Covid-19, le chercheur Jean-Laurent Casanova et son équipe ont mis en place un consortium international, COVID human genetic effort dans le but d’identifier les facteurs génétiques et immunologiques pouvant expliquer la survenue de formes graves de la maladie. Ils se sont intéressés à des patients atteints de ces formes sévères, dont certains patients inclus dans les cohortes French-Covid et CoV Contact promues par l’Inserm. En ciblant leur recherche sur des mécanismes spécifiques de l’immunité – la voie des interférons (IFN) de type I qui sont de puissantes molécules antivirales – les chercheurs ont mis en évidence chez certains patients des anomalies génétiques qui diminuent la production des IFN de type I (3-4% des formes graves). Chez d’autres patients, ils ont identifié des maladies auto-immunes qui bloquent l’action des IFN de type I (10-11% des formes graves). L’ensemble de ces découvertes expliquerait donc 15% des formes graves de Covid-19.

Le premier article publié dans Science décrit ainsi des anomalies génétiques chez des patients atteints de formes sévères de Covid-19 au niveau de 13 gènes déjà connus pour régir la réponse immunitaire contrôlée par les IFN de type I contre le virus grippal. Des mutations de ces gènes sont la cause de certaines formes sévères de grippe. De façon étonnante, ces variants génétiques sont présents également chez des adultes qui n’avaient pas été particulièrement malades auparavant, notamment de la grippe. La principale conséquence de ces mutations est un défaut de production des IFN de type I. C’est par exemple ce qu’ont montré les laboratoires d’Ali Amara et Vassili Soumelis à l’Institut de Recherche Saint Louis à partir des cellules d’un patient porteur d’une mutation dans le gène IRF7.  

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Une piste pour comprendre l’incidence de forme sévère chez les hommes et les plus de 65 ans

Dans la deuxième publication, sur les 101 patients présentant ces anticorps dirigés contre les IFN de type 1, 95 étaient des hommes. Cette proportion est supérieure à celle observée chez les patients atteints de formes sévères sans anticorps neutralisants. De plus l’une des 6 femmes chez qui la présence d’auto-anticorps a pu être détectée, était par ailleurs atteinte d’Incontinentia pigmenti, une maladie génétique due à une mutation d’un gène porté par le chromosome X, l’un des chromosomes qui distingue le sexe féminin du sexe masculin. Ces données suggèrent que la production de ces anticorps pourrait être liée au chromosome X.

Par ailleurs 49,5 % des patients testés positif pour ces anticorps avaient plus de 65 ans, contre 38 % dans le reste de la cohorte, ce qui laisse également supposer que la fréquence de ces anticorps augmente avec l’âge.

 

* Jean-Laurent Casanova dirige la génétique et l’immunologie expérimentale dans les deux branches, tandis que Laurent Abel dirige la génétique et l’épidémiologie mathématique dans les deux branches.

 

Sources
Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19
Qian Zhang et al.
Science, 24 septembre 2020
https://science.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.abd4570
Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19
Paul Bastard et al.
Science, 24 septembre 2020
https://science.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.abd4585

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