L’équipe du service d’hématologie biologique de l’hôpital Saint-Louis AP-HP, du Centre de Référence Maladies Rares « Aplasie Médullaire », d’Université Paris Cité et de l’Inserm, coordonnée par le Pr Jean Soulier, a retracé les mécanismes aboutissant à une hématopoïèse clonale puis à une leucémie aiguë par l’étude d’une vaste cohorte de patients atteints de maladie de Fanconi.

La maladie de Fanconi (Fanconi anemia) est un syndrome génétique touchant la réparation de l’ADN, se manifestant par une insuffisance médullaire dans l’enfance et une forte prédisposition aux cancers1 Un tiers des patients développe une leucémie aiguë avant l’âge de 30 ans.
Une cohorte de 335 patients atteints de maladie de Fanconi suivis dans le réseau français des aplasies médullaires a été étudiée.
Des analyses cliniques, génomiques et fonctionnelles ont été menées chez les patients présentant une évolution clonale ce qui a permis de mettre en évidence une hématopoïèse clonale pré-leucémique2 associée à l’acquisition d’une trisomie du bras long du chromosome 1.
L’équipe a montré, grâce à plusieurs modèles expérimentaux in vitro et in vivo, que l’amplification par dosage génique d’un gène appelé MDM4, inhibiteur de p53 était responsable cette hématopoïèse clonale. La survenue ultérieure de plusieurs lésions additionnelles provoque ensuite la transformation en leucémie aiguë.
Ce modèle fournit un canevas pour la compréhension de la survenue de leucémies secondaires dans un contexte d’ADN endommagé. Ces travaux permettent aussi de caractériser finement le stade de la maladie chez chaque patient afin d’adapter au mieux le traitement, en particulier les indications d’allogreffe de moelle, pour prévenir les leucémies.
Un modèle préclinique a montré l’efficacité d’un traitement ciblant MDM4 sur les cellules porteuses de la trisomie 1q, suggérant des perspectives de thérapie ciblée en combinaison avec la greffe de moelle.
[1] Shimamura, A., and Alter, B.P. (2010). Pathophysiology and management of inherited bone marrow failure syndromes. Blood Rev. 24, 101–122.
[2] Mise en évidence d’un clone cellulaire dans la moelle osseuse, porteur d’une ou plusieurs mutations ou anomalies chromosomiques (le terme mosaïcisme clonal peut aussi être utilisé)
Références
Clonal hematopoiesis driven by chromosome 1q/MDM4 trisomy defines a canonical route toward leukemia in Fanconi anemia
À lire aussi

Ma Thèse en 180s : les inscriptions sont ouvertes pour l’édition 2024
Université Paris Cité participe à la 11e édition du concours international de pays francophones Ma thèse en 180 secondes.Tous les doctorants, doctorantes et jeunes docteurs des établissements membres de l’Alliance Sorbonne Paris Cité (ASPC) peuvent candidater.Les...

Une nouvelle avancée vers la valorisation durable du CO2 comme carburant
Transformer le CO2 en carburant en utilisant l’énergie solaire est une solution bio inspirée très attractive pour adresser certains enjeux énergétiques et environnementaux. Des scientifiques du Laboratoire d’électrochimie moléculaire (LEM, CNRS/Université Paris Cité), en collaboration avec des équipes chinoises, ont mis au point un catalyseur modèle à atome de Cobalt (Co) unique !

2000 ans de sismicité du segment de la faille de San Andreas modulés par le niveau de la Salton Sea
En utilisant une technique traditionnellement utilisée de génie civil, deux sismologues, dont Yann Klinger, chercheur à l’Institut de physique du globe de Paris, ont mis en évidence la succession stratigraphique des grands séismes depuis 2000 ans au sud de la faille...

Écrans et développement cognitif de l’enfant : le temps d’exposition n’est pas le seul facteur à prendre en compte
Dans quelle mesure l’exposition précoce ou excessive aux écrans influence-t-elle le développement cognitif de l’enfant ? À l’heure actuelle, cette question divise les scientifiques. Une équipe de recherche au sein du Centre de recherche en épidémiologie et...