L’équipe du Service de Pneumologie/Centre de Référence Maladies Rares de la Mucoviscidose d’Université Paris Cité, de l’hôpital Cochin-Port Royal AP-HP et de l’Inserm, coordonnée par le Pr Pierre-Régis Burgel, a étudié l’efficacité d’un traitement (Kaftrio/Kalydeco) contre la mucoviscidose chez des patients qui n’en bénéficient pas actuellement du fait de l’absence de mutation F508del.
Le Kaftrio/Kalydeco (elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor, ETI) est autorisé par l’Agence européenne du médicament dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs d’au moins une mutation F508del du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).
La Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis l’a approuvé pour les patients porteurs d’au moins un variant rare du gène CFTR appartenant à une liste de 177 variant rares.
La mutation F508del est retrouvée chez 82% des patients en France. 18% des patients atteints de mucoviscidose sont ainsi exclus de ce traitement très efficace1 qui permet notamment de diminuer la toux et l’encombrement bronchique, d’améliorer la fonction pulmonaire et d’éviter des greffes pulmonaires chez les patients éligibles.
Les essais cliniques de phase 3 ont été réalisés exclusivement chez les patients ayant au moins une mutation F508del. Les patients porteurs de mutations rares du gène CFTR, qui constituent un groupe hétérogène de patients, n’étaient pas éligibles aux essais cliniques et ne font donc pas partie des autorisations de mise sur le marché (AMM) actuelle. L’équipe de recherche a évalué l’efficacité de l’elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor chez les patients qui ne pouvaient pas en bénéficier, grâce à un processus d’accès exceptionnel délivré par l’ANSM en mai 2022 (Cadre de Prescription Compassionnelle).
Ainsi, 84 patients ayant une atteinte pulmonaire sévère, caractérisée par une fonction respiratoire très abaissée et/ou une évolution prévisible vers la nécessité d’une greffe pulmonaire, non porteur d’une mutation F508del ont reçu le traitement aux doses recommandées.
L’efficacité a été évaluée par un comité d’adjudication centralisé après 4–6 semaines de traitement en termes de manifestations cliniques, de concentration de chlorures dans la sueur et d’évolutivité de la fonction respiratoire (mesurée par le volume expiré maximal en 1 seconde, VEMS exprimé en % de la valeur théorique (VEMS %)).
La moitié de ces patients (45 soit 54%) ont été considérés comme répondeurs au traitement avec une amélioration importante permettant de voir s’éloigner la perspective d’un recours à la greffe pulmonaire en quelques semaines après le début du traitement. 39 patients (46%) ont été considérés comme non répondeurs.
Parmi les répondeurs, 22/45 (49 %) portaient un variant génétique du gène CFTR non présent sur la liste des 177 variants approuvés par la FDA pour l’éligibilité à l’ETI.
Chez les patients pour qui le traitement a été considéré comme efficace, des bénéfices cliniques importants, notamment la suspension de l’indication de transplantation pulmonaire une diminution des symptômes respiratoires, et une amélioration de la fonction respiratoire ont été observés.
Ces données permettent d’envisager de traiter davantage de patients atteints d’autres formes de mucoviscidose et ainsi d’améliorer leur état de santé et leur qualité de vie. Une demande d’élargissement du Cadre de Prescription Compassionnelle découlant de ces résultats initiaux a été déposée récemment à l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament, ANSM).
Les résultats de cette étude, financée par l’association Vaincre la Mucoviscidose, la Filière Muco CFTR et la Société Française de la Mucoviscidose, ont fait l’objet d’une publication le 16 février 2023 dans la revue European Respiratory Journal.
[1] Source: Registre Français de la Mucoviscidose. Bilan des données 2021.
Références
The French Compassionate Program of elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor in people with cystic fibrosis with advanced lung disease and no F508del CFTR variant
Pierre-Régis Burgel, Isabelle Sermet-Gaudelus, Isabelle Durieu, Reem Kanaan, Julie Macey, Dominique Grenet, Michele Porzio, Nathalie Coolen-Allou, Raphael Chiron, Christophe Marguet, Benoit Douvry, Nadine Dufeu, Isabelle Danner-Boucher, Pierre Foucaud, Lydie Lemonnier, Emmanuelle Girodon, Jennifer Da Silva, Clémence Martin on Behalf of the French CF Reference Network study group European Respiratory Journal.
DOI :
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