Mutation du gène PIK3CA : nouvelles perspectives thérapeutiques

L’équipe du service de néphrologie-transplantation rénale adultes de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, de l’Inserm et d’Université Paris Cité a mené des travaux, coordonnés par le Pr Guillaume Canaud, qui ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients porteurs d’anomalies lymphatiques liées à une mutation du gène PIK3CA.

Les malformations lymphatiques, anciennement appelées lymphangiomes, sont des malformations du système lymphatique qui peuvent être localisées (cutanées, sous cutanées ou muqueuses) ou plus rarement étendues à l’ensemble du corps. Elles sont le plus souvent congénitales et visibles avant l’âge de 2 ans. Elles sont fréquemment localisées dans les régions axillaire et cervicale. Ces malformations peuvent s’accompagner de « poussées inflammatoires » douloureuses, de compression d’organes, notamment de la trachée nécessitant alors la mise en place d’une trachéotomie, d’épanchements diffus dans la plèvre ou d’infection grave. Elles peuvent parfois menacer le pronostic vital. Ces malformations ont très souvent un important retentissement esthétique et un fort impact sur l’insertion des patients dans la société.

Dans l’immense majorité des cas, les malformations lymphatiques sont dues à une mutation du gène PIK3CA acquise au cours du développement embryonnaire (in utero). Les traitements actuels reposent sur des scléroses percutanées guidées par la radiologie et/ou des chirurgies souvent délabrantes. Elles peuvent être associées à des soins de support tels que des corticoïdes pour traiter les poussées inflammatoires, des antalgiques, des antibiotiques, une assistance respiratoire nocturne et un soutien nutritionnel et psychologique. Dans certains cas, un traitement immunosuppresseur, la rapamycine sirolimus, est utilisé avec une efficacité variable. Il n’y a aucun traitement approuvé dans cette indication pour le moment.

Le travail de recherche qui vient d’être publié dans la revue Science Translational Medicine ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour ces patients porteurs d’anomalies lymphatiques liées à une mutation du gène PIK3CA.

De nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients porteurs d’anomalies lymphatiques liées à une mutation du gène PIK3CA

L’équipe a créé le premier modèle murin porteur d’une mutation du gène PIK3CA spécifiquement dans les vaisseaux lymphatiques qui récapitule les différents types de malformations lymphatiques présentées par les patients. Ce modèle expérimental peut développer selon les besoins des malformations très localisées ou au contraire très diffuses.

L’équipe a ensuite identifié l’alpelisib (BYL719), inhibiteur spécifique de PIK3CA, et démontré son rôle comme molécule thérapeutique d’intérêt dans ce modèle préclinique. Fort de résultats très prometteurs chez l’animal, les chercheurs ont ensuite traité six patients, trois enfants et trois adultes, présentant des malformations lymphatiques sévères secondaires à une mutation PIK3CA, ayant résisté aux traitements conventionnels. 

En six mois, le traitement par alplesib s’est accompagné d’une amélioration des symptômes des patients (douleurs, poussées inflammatoires, suintements, gêne à la déglutition…) et d’une réduction de 48% du volume des malformations mesurées en IRM. Comme précédemment rapporté dans une autre indication, le traitement a été bien toléré.

Ce travail, grâce au nouveau modèle expérimental créé, permet de mieux comprendre la physiopathologie des malformations lymphatiques mais ouvre surtout de nouvelles perspectives thérapeutiques très prometteuses.

Ce travail de recherche a été soutenu par :
– European Research Council (CoG 2020 grant number 101000948 and PoC-2016 grant number 737546)
– Agence Nationale de la Recherche – Programme d’Investissements d’Avenir (ANR-18-RHUS-005)
– Agence Nationale de la Recherche – Programme de Recherche Collaborative (19-CE14-0030-01)
– CLOVES SYNDROME COMMUNITY (West Kennebunk, USA)
– Emmanuel BOUSSARD Foundation (London, UK)
– Fondation DAY SOLVAY (Paris, France) Fondation TOURRE (Paris, France)
– Fondation BETTENCOURT SCHUELLER (Paris, France)
– Fondation Simone et Cino DEL DUCA (Paris, France)
– Fondation Line RENAUD-Loulou GASTE (Paris, France)
– Fondation Schlumberger pour l’Éducation et la Recherche (Paris, France)
– Inserm
– Assistance Publique – Hôpitaux de Paris
– Université Paris Cité
– Et de nombreux autres généreux donateurs

Références

Science Translational Medicine (Delestre F. et al, Alpelisib administration reduced lymphatic malformations in a mouse model and in patients) – Florence Delestre†, Quitterie Venot†, Charles Bayard†, Antoine Fraissenon, Sophia Ladraa, Clément Hoguin, Célia Chapelle, Junna Yamaguchi, Rubina Cassaca, Lola Zerbib, Sato Magassa, Gabriel Morin, Vahid Asnafi, Patrick Villarese, Sophie Kaltenbach, Sylvie Fraitag, Jean-Paul Duong, Christine Broissand, Olivia Boccara, Véronique Soupre, Bernard Bonnotte, Caroline Chopinet, Tristan Mirault, Christophe Legendre, Laurent Guibaud, Guillaume Canaud*.

*Corresponding author – †These authors contributed equally to this work.

DOI : 10.1126/scitranslmed.abg0809