Sclérodermie systémique sévère : 1re démonstration de la sécurité et de la faisabilité de l’administration des cellules mésenchymateuses stromales

Les équipes de l’unité de médecine Interne : CRMR MATHEC, maladies auto-immunes et thérapie cellulaire de l’hôpital Saint-Louis AP-HP, de l’Inserm, d’Université Paris Cité, du Centre Hospitalier Universitaire de Rennes, du  service de biostatistique et information médicale (SBIM) et de l’unité de thérapie cellulaire de l’hôpital Saint-Louis AP-HP, ont mené une étude clinique de preuve de concept de phase I-II sur l’administration des cellules mésenchymateuses stromales chez les patients atteints de sclérodermie systémique sévère. Ces travaux, coordonnés par le Pr Dominique Farge (Université Paris Cité), chef de service de l’unité de médecine Interne : CRMR MATHEC, maladies auto-immunes et thérapie cellulaire de l’hôpital Saint-Louis AP-HP et professeur associé à l’Université McGill (Canada), fournissent les premières preuves de l’innocuité et de la faisabilité de l’administration des cellules stromales mésenchymateuses allogéniques dérivées de la moelle osseuse chez les patients atteints de sclérodermie systémique sévère réfractaires aux traitements immunosuppresseurs conventionnels préalables.

La sclérodermie systémique sévère (ScS) est une maladie auto-immune systémique chronique avec un taux de mortalité élevé. L’équipe de recherche a étudié les effets de l’administration de BM-MSC obtenue à partir de 20 donneurs intrafamiliaux indépendants en une seule perfusion intra-veineuse sur des patients atteints de ScS réfractaire aux traitements immunosuppresseurs conventionnels préalables.

Les vingt patients inclus étaient atteints de ScS avec une sclérose cutanée modérée à sévère (score cutané de Rodnan modifié (mRSS) > 15), une atteinte pulmonaire, cardiaque ou rénale sévère et une contre-indication à la greffe de cellules souches hématopoïétiques. Le critère d’évaluation principal était le taux d’événements indésirables graves (EIG ; grade ≥ 3) au cours des dix premiers jours après la perfusion de BM-MSC.

Une seule perfusion de BM-MSC allogéniques s’est avérée sûre chez les 20 patients de l’étude atteints de ScS diffuse sévère, aucun effet indésirable grave n’ayant été signalé au cours de la période d’observation. Trois effets indésirables liés au traitement ont été documentés, dont deux de grade 1 (rougeurs pendant la perfusion et nausées) et un de grade 2 (asthénie).

Les résultats de cette étude suggèrent que cette innovation thérapeutique peut avoir un effet précoce sur la régression de la sclérose cutanée, susceptible de se maintenir au moins un an après l’injection.

Ils suggèrent également que la fonction pulmonaire, évaluée sur la capacité vitale forcée, peut se stabiliser sur la même période. Alors que les BM-MSC produites, apparaissaient hétérogènes selon les donneurs intrafamiliaux de moelle osseuse allogénique, les études de séquençage de l’ARN, effectuées en collaboration avec l’Université McGill, Canada, ont permis de montrer que les profils transcriptomiques des produits finaux étaient similaires.

« Ces résultats cliniques étaient associés à la fois à des caractéristiques biologiques spécifiques chez les receveurs et à des propriétés fonctionnelles des BM-MSC infusées » – Professeur Dominique Farge, unité de médecine interne : CRMR MATHEC, maladies auto-immunes et thérapie cellulaire de l’hôpital Saint-Louis AP-HP 

« Cette étude contribuera aussi à établir des tests de sécurité et d’activité in vitro entièrement standardisés, et à identifier les sous-groupes de patients les plus susceptibles de répondre à la thérapie MSC » – Professeur Karin Tarte, chef du service d’immunologie, thérapie cellulaire et hématopoïèse (ITeCH) du Centre Hospitalier Universitaire de Rennes et directrice de l’UMR U1236 Inserm, Université Rennes 1, EFS.

« Ces résultats très encourageants ouvrent la voie à d’autres études contrôlées randomisées conçues pour évaluer l’innocuité et l’efficacité des injections répétées de CSM allogéniques provenant de différentes sources de tissus, par exemple le tissu adipeux en France et le cordon ombilical au Canada », évoque le Pr Dominique Farge.

Cette étude, promue par l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, a été financée par le ministère des Solidarités et de la Santé, l’association Capucine sous l’égide de la Société française de greffe de moelle osseuse et de cellules, le Fonds de Dotation de l’AFER pour la Recherche Médicale et l’Agence Nationale de la Recherche (Programme Infrastructures Ecell).

Pour plus d’informations sur la thérapie par cellules souches pour les maladies auto-immunes : Site de la plateforme maladies auto-immunes et thérapie cellulaire (MATHEC).

Références

Safety and preliminary efficacy of allogeneic bone marrow-derived multipotent mesenchymal stromal cells for systemic sclerosis: a single-centre, open-label, dose-escalation, proof-of-concept, phase 1/2 study. The Lancet Rheumatology.

Dominique Farge, Séverine Loisel, Matthieu Resche-Rigon, Pauline Lansiaux, Ines Colmegna, David Langlais, Catney Charles, Grégory Pugnet, Alexandre Thibault Jacques Maria, Emmanuel Chatelus, Thierry Martin, Eric Hachulla, Vissal David Kheav, Nathalie C Lambert, HanChen Wang, David Michonneau, Christophe Martinaud, Luc Sensebé, Audrey Cras, Karin Tarte

 DOI: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00326-X