Des équipes du service d’hématologie greffe de l’hôpital Saint Louis AP-HP, d’Université Paris Cité et de l’Inserm ont décrypté les mécanismes biologiques associés aux rechutes hématologiques des patients recevant de l’azithromycine à la phase précoce d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques1 est un traitement curatif majeur des hémopathies malignes (un groupe hétérogène de cancers des cellules sanguines et de leurs précurseurs).

Elle est compliquée dans près de 50% des cas par une réaction immunitaire sévère des cellules du greffon dirigée contre les tissus du receveur, appelée réaction du greffon contre l’hôte (GVHD). L’atteinte pulmonaire de la GVHD est l’une des plus sévères.

Entre 2014 et 2015, un essai clinique randomisé contre placebo, en double aveugle (ALLOZITHRO), à promotion AP-HP, impliquant la plupart des centres de greffe français, et coordonné par le Pr Bergeron, avait évalué chez 465 malades allogreffés, l’intérêt d’un antibiotique, l’azithromycine, administré au tout début du processus de la greffe dans la prévention de la GVHD pulmonaire2. Cet essai a été interrompu prématurément en décembre 2016, en raison de l’augmentation du risque de décès observé chez les patients ayant reçu de l’azithromycine en lien avec une rechute hématologique.

Les résultats de cette étude avaient alors conduit l’Agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) en 2018 à émettre une mise en garde quant à l’utilisation de ce médicament dans ce contexte.

Une étude complémentaire avait de plus conclu à l’augmentation du risque de cancers solides secondaires chez les patients ayant reçu de l’azithromycine plus tardivement après la greffe3. L’analyse clinique des données à 5 ans pour les patients inclus dans l’étude ALLOZITHRO est désormais en cours.

L’ensemble de ces résultats a alors conduit à poser des hypothèses physiopathologiques devant être vérifiées notamment du fait de la large utilisation de l’azithromycine dans d’autres contextes.

L’équipe de recherche du Dr Michonneau a alors étudié les échantillons sanguins de 240 des 465 patients qui avaient été inclus dans l’étude ALLOZITHRO, grâce à la collection biologique nationale multicentrique Cryostem.

Les chercheurs ont montré que le système immunitaire des patients exposés à l’azithromycine évalués dans cette étude était caractérisé par une diminution de 20% des lymphocytes T et par un épuisement de leurs fonctions effectrices4, ainsi que par des altérations du métabolome5 plasmatique et intracellulaire, en particulier des voies du métabolisme énergétique. Ainsi, 9 populations immunitaires et 50 métabolites significativement modifiés par la prise d’azithromycine étaient également associés à la rechute.

L’étude des transcriptomes6 de plus de 60 000 cellules uniques a montré une inhibition de l’expression des gènes impliqués dans le cycle cellulaire, des voies de l’inflammation et du métabolisme énergétique (métabolisme des acides gras, glycolyse et phosphorylation oxydative).

In vitro, l’exposition des lymphocytes T à l’azithromycine inhibait leurs principales fonctions : prolifération cellulaire, synthèse de cytokines et diminuait la capacité de cellules CAR-T à éliminer des cellules tumorales.

L’azithromycine inhibait les voies de signalisation mTOR7 et du récepteur des cellules T (TCR) ainsi que la glycolyse lors de l’activation des lymphocytes T.

Après 5 jours d’exposition, l’azithromycine altérait également la chaine respiratoire mitochondriale.

Ces résultats ont mis en évidence que l’azithromycine pourrait inhiber directement la réponse immunitaire anti-tumorale et favorise ainsi la survenue de cancer ou de rechute chez les patients exposés à cet antibiotique.

 

 

[1] Les cellules souches hématopoiétiques (CSH), présentes dans la moelle osseuse, sont à l’origine de toutes les cellules du sang (macrophages, lymphocytes, neutrophiles, globules rouges, plaquettes, etc.).
[2] Bergeron et al., JAMA, 2017
[3] étude rétrospective bi-centrique franco-américaine – Azithromycin Use and Increased Cancer Risk among Patients with Bronchiolitis Obliterans after Hematopoietic Cell Transplantation, ScienceDirect
[4] grâce à l’étude de la métabolomique, de la transcriptomique et de la protéomique
[5] ensemble complet des molécules présentes dans une cellule
[6] ensemble des molécules d’ARN messager d’une cellule 
[7] mammalian target of rapamycin : contrôleur central de la croissance cellulaire en réponse aux facteurs de croissance et aux nutriments

Références

Azithromycin promotes relapse by disrupting immune and metabolic networks after allogeneic stem cell transplantation

Nicolas Vallet, Sophie Le Grand, Louise Bondeelle, Bénédicte Hoareau, Aurélien Corneau, Delphine Bouteiller, Simon Tournier, Lucille Derivry, Armelle Bohineust, Marie Tourret, Delphine Gibert, Ethan Mayeur, Raphael Itzykson, Kim Pacchiardi, Brian Ingram, Stéphane Cassonnet, Patricia Lepage, Régis Peffault de Latour, Gérard Socié, Anne Bergeron, David Michonneau. Blood.

DOI : https://doi.org/10.1182/blood.2022016926

 

 

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