Comment nos organes savent-ils distinguer leur droite de leur gauche ?

Le cœur penche à gauche, le foie occupe la droite, l’intestin s’enroule toujours dans le même sens et les deux poumons n’ont ni la même forme ni le même nombre de lobes. Cette organisation interne, invisible de l’extérieur, se met en place dans les tout premiers jours de l’embryon, et le cœur en dépend pour assurer sa double circulation sanguine.

Lorsqu’elle échoue, l’enfant naît avec une maladie rare, l’hétérotaxie : les organes s’orientent chacun de leur côté, sans plus s’accorder entre eux. Le syndrome touche environ une naissance sur 10 000 et s’accompagne, dans la grande majorité des cas, de malformations cardiaques graves. Ce sont elles, plus que la position des organes, qui mettent en jeu la vie de l’enfant. Aujourd’hui, une cause génétique n’est identifiée que chez un patient sur cinq.

Les résultats de l’étude montrent, dans un modèle murin, que le mécanisme longtemps tenu pour l’événement fondateur de l’asymétrie gauche-droite, le courant ciliaire, n’en est pas le générateur : il ne fait que l’orienter. Un second mécanisme, jusqu’ici insoupçonné et impliquant l’une des grandes voies de communication entre cellules au cours du développement, la voie WNT, le complète.

Depuis trente ans, un courant de liquide tenu pour l’origine de l’asymétrie

Depuis la fin des années 1990, l’embryologie s’accorde sur un mécanisme : au stade très précoce du développement, une petite cavité en forme de cupule, appelée le nœud, abrite des cils qui, tournant sur eux-mêmes, déplacent le liquide environnant vers la gauche. Ce courant déclenche une cascade moléculaire, dominée par le gène Nodal, qui définit ensuite le côté gauche de l’embryon. Le nœud a d’ailleurs été baptisé « organisateur gauche-droite », selon un principe simple : pas de courant, pas d’asymétrie.

Pour éprouver ce modèle, les chercheurs ont travaillé sur des souris porteuses d’une mutation du gène Ccdc40, qui paralyse les cils. Chez l’humain, ce gène est le troisième plus fréquemment impliqué dans la dyskinésie ciliaire primitive, une maladie rare associant troubles respiratoires chroniques, infertilité et, chez une partie des patients, des organes disposés en miroir de la normale.

Ils ont d’abord vérifié, chez les souris, que le courant avait bien disparu. Au microscope électronique, les cils apparaissent déformés. En filmant des microbilles fluorescentes déposées dans le nœud, aucun mouvement de liquide n’était détecté. L’abolition était complète chez tous les animaux étudiés.

Une fois le courant coupé, le désordre attendu n’a pas eu lieu

En reconstituant en trois dimensions, organe par organe, l’anatomie des souriceaux à la naissance, l’équipe s’attendait au désordre. Elle a observé le contraire.

Chez 70 % des animaux, les organes étaient parfaitement bien placés. Parmi les 30% restant, la moitié des animaux présentaient l’ensemble de leurs organes en position miroir, une configuration appelée situs inversus totalis, le plus souvent sans conséquence clinique. L’autre moitié avait développé une hétérotaxie et des malformations cardiaques. Ces proportions ne doivent rien au hasard : sans aucun courant, l’embryon continue de fabriquer une asymétrie. Il ne sait simplement plus toujours dans quel sens la tourner.

« Le courant n’est pas le moteur de l’asymétrie, c’est un aiguillage », explique Sigolène Meilhac, directrice de recherche Inserm, cheffe d’équipe à l’Institut Imagine et à l’Institut Pasteur, dernière autrice de l’étude. « Il oriente un mécanisme qui existe déjà mais qui n’est pas très robuste. Son rôle est de rendre le résultat fiable, pas de le créer. »

La voie WNT, second chef d’orchestre

Pour identifier cet autre mécanisme, les chercheurs ont comparé, chez un même embryon, l’activité des gènes du côté gauche et du côté droit du futur cœur. Trois trajectoires de développement se sont dessinées, qui correspondent exactement aux trois destins observés à la naissance : asymétrie normale, complète image en miroir, ou organisation brouillée.

Le signal ne venait pas seulement de la voie dominée par le gène Nodal comme attendu, mais aussi d’une autre : la voie WNT, l’une des grandes voies de communication entre cellules au cours du développement. En l’activant artificiellement sur des embryons cultivés au laboratoire, l’équipe est parvenue à dérégler leur asymétrie, montrant que cette seconde voie n’est pas un simple témoin, mais bien un acteur.

Pourquoi cœur et poumons sont touchés ensemble

Cette piste a mené à une découverte inattendue. Les chercheurs ont repéré un groupe de cellules dont personne n’avait jamais soupçonné qu’elles étaient, elles aussi, asymétriques : celles qui construisent à la fois le cœur et les poumons.

C’est peut-être l’explication d’une observation clinique bien connue mais restée sans réponse : dans l’hétérotaxie, les anomalies du cœur et celles des poumons vont presque toujours de pair.

Vers une meilleure compréhension de l’hétérotaxie

Ces travaux répondent à une question que se posent les généticiens depuis longtemps : pourquoi deux patients porteurs de la même mutation génétique, parfois dans une même famille, présentent-ils des tableaux cliniques si différents — de l’inversion complète des organes, sans aucun symptôme, à la cardiopathie sévère ?

En décrivant les trois trajectoires possibles et les repères anatomiques et moléculaires qui les distinguent, l’étude ouvre la voie à une meilleure stratification de ces malformations. Elle invite aussi à élargir la recherche de causes génétiques à des gènes que la recherche n’a pas explorés jusqu’à présent.

Référence

Wnt and Nodal asymmetries stratify mouse laterality phenotypes in the absence of node flow.
Amaia Ochandorena-Saa, Emeline Perthame, Zoé Oulerich, Alexander Chamolly, Thierry Blisnick, Johanna Lokmer, Cécile Rouillon, Philippe Bastin et Sigolène M.Meilhac.
Science Advances (2026) | DOI : 10.1126/sciadv.adx6486

Travaux menés au sein de l’unité de Morphogenèse du cœur (Institut Imagine – Institut Pasteur/Inserm/Université Paris Cité), sous la direction de Sigolène Meilhac, avec Amaia Ochandorena-Saa comme première autrice.